近日，國家食品藥品監管局印發(fā)了《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》），闡述了何種情況下新藥上市前需要進(jìn)行藥物致癌試驗，以避免實(shí)驗動(dòng)物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。為了深入理解該《指導原則》，日前記者采訪(fǎng)了我國著(zhù)名的藥物毒理學(xué)家、上海第二軍醫大學(xué)藥物安全性評價(jià)中心袁伯俊教授。他呼吁，有關(guān)人員應認真學(xué)習和掌握該《指導原則》，少觀(guān)望，早行動(dòng)，逐步提高我國藥物致癌試驗的理論和技術(shù)水平，保障臨床用藥安全。
避免臨床致癌風(fēng)險
進(jìn)行致癌試驗的目的是考察藥物在動(dòng)物體內的潛在致癌作用，從而評價(jià)和預測其可能對人體造成的危害。目前，常規用于臨床前安全性評價(jià)的長(cháng)期毒性試驗、遺傳毒性試驗、毒代動(dòng)力學(xué)試驗和毒性機理研究的結果，不僅有助于判斷藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗，而且對于解釋研究結果與人體安全性的相關(guān)性有重要作用。但在研究藥物的潛在致癌性時(shí)，致癌試驗比現有的上述毒性試驗更有意義。
“其實(shí)，早在十幾年前我國就開(kāi)始討論有關(guān)致癌試驗的問(wèn)題了。”袁伯俊談到，1999年的《新藥審批辦法》中就提出對下列新藥需報送致癌試驗資料：新藥結構或代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)的結構相似的；在長(cháng)期毒性試驗中發(fā)現有細胞毒作用或對某些臟器、組織細胞生長(cháng)有異常促進(jìn)作用的；致突變試驗結果為陽(yáng)性的。自2005以來(lái)，我國《藥品注冊管理辦法》附件中規定，預期臨床連續用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或需經(jīng)常間歇使用的藥物應進(jìn)行致癌試驗，并指出了進(jìn)行致癌試驗的多個(gè)考慮因素。2007年1月，國家食品藥品監管局藥品審評中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則》中，也闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗的要求。
但是，在這次第一次以文件形式下發(fā)《指導原則》之前，我國一直沒(méi)有要求對藥物致癌試驗強制執行。袁伯俊分析說(shuō)，其原因在于：一是以前我國的新藥研制以仿制為主，絕大多數都是國外已經(jīng)上市的品種，使得對其的關(guān)注度下降；二是致癌試驗需要耗費大量的財力、物力和時(shí)間（國外一二百萬(wàn)美金，國內兩三百萬(wàn)人民幣，用500~600只大鼠，花費兩年半到3年時(shí)間），而國內藥企普遍規模小，不具備雄厚的經(jīng)濟實(shí)力和技術(shù)實(shí)力，因此，對致癌試驗廠(chǎng)家能省則省。“可以說(shuō)，目前幾乎沒(méi)有一家企業(yè)有新藥致癌試驗的資料上報。”做了幾十年藥物臨床前安全性評價(jià)研究的袁伯俊對此顯得頗有遺憾。
然而，現在情況逐漸有所改變：國內的新藥研發(fā)由仿制向創(chuàng )新轉變，“創(chuàng )新”就意味著(zhù)沒(méi)有國外的東西參考借鑒，必須自己完成；我國的經(jīng)濟實(shí)力、科技水平的提高也都成為客觀(guān)事實(shí)，特別是實(shí)施GLP以后，硬件、軟件也有所改善，具備了進(jìn)行致癌試驗的條件。此外，在沒(méi)有致癌試驗資料不能獲得國內批準注冊，以及少數新藥想進(jìn)入國外市場(chǎng)，向國外申請注冊時(shí)也必須提供必要的致癌試驗資料的大趨勢下，一些新藥研發(fā)者的觀(guān)念也在逐漸轉變，對藥物安全性評價(jià)的重視和理解更深刻，由原來(lái)的“怕做出毒性”，到現在的“怕做不出毒性來(lái)”。
致癌試驗是藥物非臨床評價(jià)的重要內容之一，雖不能和臨床發(fā)生腫瘤完全相符，但確實(shí)有很好的參考價(jià)值，進(jìn)行致癌評價(jià)的目的就是尋找潛在的致癌因素，權衡患者用藥的利益與風(fēng)險，保障用藥安全。袁伯俊說(shuō)：這也體現了“以人為本”。
重點(diǎn)考慮全面分析
由于致癌試驗要耗費大量的時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(cháng)期給藥研究評價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應進(jìn)行致癌試驗。那么，相關(guān)人員應該如何按這一原則進(jìn)行致癌試驗，考慮的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？袁伯俊一一進(jìn)行了解析：
對于用藥周期，預期臨床用藥期至少連續6個(gè)月的藥物一般應進(jìn)行致癌試驗。大多數療程為3個(gè)月的藥物通常不會(huì )僅用到3個(gè)月，可能連續用藥達6個(gè)月。某些類(lèi)型的化合物可能不會(huì )連續用藥達6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復使用。治療慢性和復發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一般也需進(jìn)行致癌試驗。此外，《指導原則》中還規定：某些可能導致暴露時(shí)間延長(cháng)的釋藥系統，也應考慮進(jìn)行致癌試驗。袁伯俊表示，不排除個(gè)別廠(chǎng)家為了逃避做致癌試驗而采取縮短用藥周期的對策，比如將6個(gè)月的用藥周期變成5個(gè)月。他建議，對用藥周期的風(fēng)險應具體分析，而且一定要征求臨床的同意。
應考慮的潛在致癌因素也有很多，《指導原則》中就規定，包括：已有證據顯示此類(lèi)藥物具有與人類(lèi)相關(guān)的潛在致癌性；其構效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險；重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據；導致局部組織反應或其他病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內長(cháng)期滯留。袁伯俊認為，一定要認真分析這些潛在的致癌因素，對大量的數據資料及特殊情況全面考慮。
進(jìn)行致癌試驗的動(dòng)物，一般公認用大鼠較好。因為其背景資料清楚，臨床前安全性評價(jià)的急毒、長(cháng)毒、生殖毒性等也都是用大鼠開(kāi)展的，各試驗結果之間能較好地互相印證。“現在，國外有國內也在嘗試用轉基因動(dòng)物（P53和rasH2）做致癌試驗的。”袁伯俊介紹說(shuō)。
對于試驗劑量的確定，袁伯俊表示，可以參考ICH和國外如美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）的相關(guān)指導原則，但都必須做必要的預試，并結合長(cháng)毒、生殖毒性、藥效、毒代和臨床劑量等的結果綜合考慮。他強調，這需要研究者掌握大量的文獻資料并且有相當的實(shí)踐經(jīng)驗，尤其是長(cháng)毒經(jīng)驗。
給藥途徑是另一個(gè)考慮的關(guān)鍵點(diǎn)?！吨笇г瓌t》中規定：動(dòng)物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致。但袁伯俊解釋?zhuān)?ldquo;有些臨床能做到的在動(dòng)物上卻做不到，比如需要持續進(jìn)行兩年半的靜脈注射對動(dòng)物來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是天方夜譚，這種情況下可考慮以肌肉注射、皮下注射等代替。”此外，還要考慮試驗終點(diǎn)的選擇，一定要爭取有經(jīng)驗的動(dòng)物病理學(xué)家來(lái)參與；要掌握流行病學(xué)的調查資料，看相關(guān)藥物有無(wú)臨床致癌性的報道；還要關(guān)注統計學(xué)的方法等等。
鑒于作用機制的研究對評價(jià)動(dòng)物出現的腫瘤與人體的相關(guān)性具有重要價(jià)值，在采訪(fǎng)中，袁伯俊特別強調了致癌作用機制探討的重要性，FDA就要求上報致癌作用機制研究。他舉例說(shuō)，目前應用廣泛的降脂藥阿托伐他汀，就曾在小鼠致癌試驗中發(fā)現引起肝腫瘤，但后來(lái)研究其作用機制，弄清了是因為試驗小鼠中HMG-CoA還原酶的活性低，而人體則與小鼠不同——這種酶的活性高，所以肝腫瘤與人體的相關(guān)性不大，使得該藥在臨床得以廣泛應用。
繼續探討細化要求
在日本，根據1990年《藥物毒性研究指導原則手冊》，如果臨床預期連續用藥6個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間，則需要進(jìn)行致癌試驗。盡管連續用藥少于6個(gè)月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進(jìn)行致癌試驗。在美國，大多數藥物在廣泛應用于人體之前，已進(jìn)行了動(dòng)物致癌試驗。根據FDA要求，一般藥物使用3個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間，需要進(jìn)行致癌試驗。在歐洲，《歐共體藥品管理條例》規定了需要進(jìn)行致癌試驗的情況，包括長(cháng)期應用的藥物，即至少6個(gè)月的連續用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。
“我國這次發(fā)布的《指導原則》基本是借鑒并翻譯國外的，也結合國情進(jìn)行了一些調整，比如遺傳毒性的問(wèn)題因過(guò)于復雜就未被列入。”但袁伯俊呼吁，國家應繼續組織有關(guān)人員進(jìn)行研討，進(jìn)一步細化具體要求。比如《指導原則》中規定：“至少連續用6個(gè)月的藥物一般應進(jìn)行致癌試驗”，如果這樣許多中藥都將被納入，而目前可能還難以辦到。此外，對于一些更為復雜的技術(shù)要求，比如試驗劑量的確定、終點(diǎn)選擇等，都應該深入細化。而對于《指導原則》中的規定，他建議研究人員要靈活掌握，不能機械照搬。如內源性物質(zhì)一般不要求進(jìn)行致癌試驗，但如果用藥時(shí)間長(cháng)，結構發(fā)生改變，人體暴露量遠大于正常水平，則也應評價(jià)致癌性。
《指導原則》下發(fā)后，有實(shí)力的企業(yè)對一些有前途的品種還是積極準備開(kāi)展相關(guān)工作，但持觀(guān)望態(tài)度的企業(yè)也不在少數。袁伯俊希望“觀(guān)望者”能積極行動(dòng)起來(lái)，與做長(cháng)毒、急毒、生殖毒性的研究人員，及臨床醫學(xué)、流行病學(xué)人員共同參與，認真研究，逐步摸索。讓袁伯俊贊許的是，在《指導原則》中明確寫(xiě)道：“鼓勵注冊申請人就具體藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗及相關(guān)問(wèn)題與藥品審評中心進(jìn)行交流。”他表示，在制定方案、實(shí)施過(guò)程和總結報告撰寫(xiě)時(shí)召開(kāi)研討會(huì )，集中大家智慧很有必要，這就叫“三個(gè)臭皮匠，頂得上一個(gè)諸葛亮”?！?/p>